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细菌耐药性变异与抗菌药物临床应用研究进展（3）
http://www.100kang.com 2005-6-7 17:42:49 耐药


　　2.2 对β-内酰胺酶稳定的新一类广谱抗生素

　　2.2.1 头孢菌素类

　　头孢菌素类药物开发是抗生素中最快的，品种也越来越多，第一、二、三代已在我国较广泛使用，目前已成功地开发出第四代，其化学结构特点是在头孢烯环的C3引入阳离子季胺基，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。该类头孢菌素对TEM、OXA与SHA-A酶有极强的抑制作用，对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性明显加强。由于它与染色体β-内酰胺酶亲和力低，所以它也不易被酶水解。

　　头孢吡肟（Cefepime）对金葡菌及产Ⅰ型β-内酰胺酶的产气杆菌及阴沟杆菌作用增强，它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，静注后血清t1/2约2小时，蛋白结合率＜5%，组织分布广，且可维持有效浓度达8～12小时。Modai报道该品可以很好地通过血-脑屏幕，能杀灭脑脊液中肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感杆菌及绿脓杆菌，认为它在治疗细菌性脑膜炎时与头孢氨噻肟（Cefotaxime）一样安全。与之适应证相似的同类药品还有头孢匹罗（Cefpirome）。

　　Cefoselis（FK-037）为更新的第四代头孢菌素，该药抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗，如对产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌属不动杆菌抗菌效果更好，对金葡菌、CNS及MRSA、链球菌、肺炎球菌抗菌活性增强，对绿脓杆菌及其他假单胞菌属感染治疗均有良好效果。此药静滴后血浓度高，t1/2为2.3小时，现在还未发现有严重的副作用出现。

　　2.2.2 青霉烯及碳青霉烯类抗生素

　　近年来这类抗生素发展很快，它具有广谱、高效、对肾肽酶稳定等特点。它的母核为碳青霉烯，来源于链霉菌的发酵产物，通过对其侧链结构改造后，使其稳定性增强，对多重耐药或产生β-内酰胺酶的细菌均有良好作用。目前，主要应用于临床的有亚胺配能（Imipenem）。亚胺配能是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。在8mg/L的浓度可抑制临床98%以上的主要致病菌，仅屎肠球菌高度耐药。本品对多种β-内酰胺酶稳定，对某些β-内酰胺酶也是有效的抑制剂。该品常与西司他丁等量伍用，西司他丁可以增加血药峰浓度与药时曲线下面积（AUC）5%～36%。经过广泛临床应用，显示亚胺配能对败血症、尿路感染和妇产科感染的临床疗效在95%以上。上海第一人民医院呼吸科报道：在治疗重症肺部感染中，细菌清除率达85.7%，并未发现有不良反应及肝、肾功能改变。大连医科大学附一院内科报道：亚胺配能对革兰阳性和阴性细菌均能产生抗生素后效应（Postantibiotic Effect，PAE），在它与阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）联合应用时PAE呈半相加作用，但与其他β-内酰胺类药物合用则呈拮抗作用。目前临床应用的还有美洛培南（meropenem），它对β-内酰胺酶高度稳定，对人肾去氢肽酶-1也稳定，因此可以单用，对革兰阴性肠道病原菌，包括耐药菌比亚胺配能强4～16倍，对耐亚胺配能耐药的绿脓杆菌也有效。开发中的L-627，B0-2727，L-691257等作用比上述两种还要强。

　　2.3 同时作用于细菌不同位点的抗菌药物

　　从1962年合成第一个喹诺酮类药物以来，迄今已发展到第四代，前几代药物主要作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位。当细菌螺旋酶A亚单位变异为G1与G2后，细菌就发生了耐药。近年开发的第四代喹诺酮类药物，对DNA螺旋酶A亚单位、B亚单位及蛋白质合成均有抑制。不仅能作用于拓扑异构酶Ⅲ，而且对拓扑异构酶Ⅳ也有抑制作用。许多喹诺酮类药物对革兰阴性菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。与此相反，对许多阳性菌拓扑异构酶Ⅳ则是主要作用靶位。根据此原理，新一代的DU-6859a、ABT719对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体都有高度抗菌活性。DU-6859a对耐喹诺酮类的绿脓杆菌与MRSA的活性比环丙沙星强4～30倍。

　　链阳性菌素（Streptogramin）是一种新的抗生素，其中RP59500由A、B两部分组成（quina桺ristin/dalfopristin），分别作用于不同部位，抑制蛋白质合成。A组份使P位的肽酰基转移酶灭活，B组份使A位的氨基酰tRNA与P位的肽酰tRNA错位，从而使肽链形成抑制并使不完全的肽链释放。两组份联合的协同抗菌作用比单用强10倍。大部分革兰阳性菌对该药高度敏感（MIC≤1mg/L）；如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（含环丙沙星和红霉素耐药株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌（含青霉素和红霉素耐药株）、单核李斯特菌、肺炎支原体、嗜血军团菌、产气荚膜菌。在法国已开始用quinupristin/dalfop ristin治疗屎肠球菌中多重耐药株感染。两种成份能同时被细菌所产生的酶修饰的概率，比单一成份被修饰的概率小几千倍，甚至更少。这种双靶位抗生素将是新药创造的方向之一。

　　2.4 兼有生物反应调节作用的抗生素

　　头孢地嗪（Cefodizime）属于注射用的第三代头孢菌素，其体内抗菌作用明显强于体外抗菌效果，所以它是首次应用于临床的兼有调节生物反应的抗生素。

　　Wenisch等采用头孢地嗪与头孢三嗪分别治疗严重感染30例，并对其效果与吞噬细胞功能进行了评价。患者都是接受同等剂量50mg/kg·d头孢地嗪或头孢三嗪治疗，7天后吞噬细胞对氧的反应能力出现了显著性差异，14天按临床效果分析，头孢地嗪也明显优于头孢三嗪。

Momora等选择用低于最小抑菌浓度（Sub minimal inhibitory Concentration Sub-MIC）对肺炎克雷伯菌患者治疗。认为在低于MIC情况下能控制克雷伯菌感染是有赖于吞噬细胞功能的增强。

　　Shin梂S等也发现并证实了头孢地嗪在体内可以促进淋巴细胞功能及观察到单核粒细胞增殖克隆形成。

　　由于头孢地嗪除了有广谱的抗菌效果，还能增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，刺激淋巴细胞增殖分化，提高CD4细胞数，使CD4/CD8比例恢复正常，刺激细胞因子分泌增多，使免疫系统各个成分作用相互协同加强，这样就能较充分地调动人体的抗感染免疫，所以头孢地嗪在严重感染特别是有免疫缺陷患者发生感染时，最为适宜。


  
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