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细菌耐药性变异与抗菌药物临床应用研究进展（2）
http://www.100kang.com 2005-6-7 17:41:37 耐药


　　1.5 耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌(PRS)

　　链球菌最初的分类基础是以其不同溶血能力为依据。在细菌培养中，菌落周围有草绿色溶血环，称甲型或α溶血，这类链球菌亦称草绿色链球菌。以前，认为它们在大多数情况下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何症状和疾病，1983年后相继报道由它们引起的脑膜炎，心内膜炎及手术后的软组织感染等，进一步证明，在患者因疾病或治疗后抵抗力下降情况下，可以引起机会性感染。长期以来，青霉素是治疗链球菌病首选药物。近来有关耐青霉素和耐头孢菌素类的草绿色链球菌感染报道增多。所幸，尚未因该菌耐药引致临床和流行病学方面的严重问题。

　　1.6 超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌

　　大多数革兰阴性杆菌对β-内酰胺类的耐药性是由质粒介导的β-内酰胺酶引起，常见者为TEM-1，肺炎克雷伯杆菌主要产生SHV-1，绿脓杆菌主要产生PSE-1，这些酶能分解氨苄西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢孟多、哌拉西林等，但不能产生分解广谱头孢菌素、单环类和头霉菌素类。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌等开始出现质粒介导广谱β-内酰胺酶，可破坏氧肟类（oxy imino-）β-内酰胺类抗生素，包括头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松及氨曲南等，有些与TEM酶有关，有些和SHV酶有关。这组由质粒介导超广谱β-内酰胺酶，变异速度快，已多达33种。最近，从血培养中发现一株阴沟杆菌对第三代头孢菌素高度耐药，因为基因已由诱导型改变成稳定的、不受约束的结构型头孢菌素酶，它对克拉维酸、他唑巴坦等酶抑制剂也不敏感。这种超广谱β-内酰胺酶细菌产生，可能对人类健康形成重要威胁。目前北京市已发现肺炎克雷伯菌产ESBL株达5%，因此严格管理以防ESBL株播散，是十分重要的问题。

　　2 抗菌药物研究动态

　　针对临床中耐药菌株日渐增加的情况，目前抗菌药物主要研究重点就放在对耐药菌有效的新药开发方面。

　　2.1 β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂

　　目前，临床上采用的是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，该类化合物当与细菌β-内酰胺酶接触后，即作用于它们的活性部位，使其失活。此酶有一个特点是其作用随着时间的延长而效果增强，所以又称为“进行性抑制剂”，现临床应用的克拉维酸（Clavulanic acid）与舒巴坦（Sulbactam）均是这一类酶抑制剂。

　　2.1.1 克拉维酸

　　克拉维酸对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布汉菌的质粒介导的酶有强大抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑菌效果；对摩根杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑制则差些。

　　通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，使氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌谱广增，抗菌作用显著加强。

　　目前临床上使用的有两类复合制剂。与阿莫西林复合制剂（Augmentin）主要应用于产β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及肠球菌属所致的感染，对产β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、流感杆菌、脆弱类杆菌等也有较强活性。现已广泛应用于临床各种感染，大系列患者的总有效率为85%。但它不适用于耐甲氧西林金葡菌感染，另一类是与替卡西林复合制剂（Timentin），其适应证与Augmentin相似。

　　2.1.2 舒巴坦

　　舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂。该药本身对淋球菌和脑膜炎球菌就有较强抗菌活性，MIC分别为0.1～3.2mg/L和0.1～0.2mg/L，但对其他细菌作用差，舒巴坦对β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ型具有很强的不可逆的抑制作用。而对产Ⅰ型β-内酰胺的细菌如肠杆菌、弗劳第枸橼酸杆菌、普鲁菲登菌无效。

　　目前应用于临床的舒巴坦的复合制剂有三种，与氨苄西林复合制剂（Unasyn优立新），主要应用于产β-内酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、流感杆菌、淋球菌等感染，其临床效果明显高于氨苄西林与其他半合成青霉素类制剂。第二种制剂为舒巴坦与头孢哌酮复合剂（Sulperazon 舒普生），上海华山医院张婴元等报道，243株耐头孢哌酮细菌中，对舒普生敏感的有129株，说明头孢哌酮加上舒巴坦之后，削弱了细菌的耐药性，使原产生耐药性的部分细菌（53.1%）又重新对头孢哌酮敏感，对肠杆菌科细菌的抗菌活性，该药与头孢他啶、阿米卡星和环丙沙星相仿。第三种复合制剂是舒巴坦双脂的甲苯磺酸盐与氨苄西林的联合制剂（Sultamicillin 舒他西林），肠道吸收良好是此药的特点，可在肠壁被脂酶水解为舒巴坦与氨苄西林，抗菌作用和临床疗效与优立新相仿。


  
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